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目前评析药用卤化丁基胶塞质量标准试行控制二

发布时间:2021-07-13 14:18:15 阅读: 来源:珍珠岩保温板厂家

评析药用卤化丁基胶塞质量标准(试行)控制(二)

炽灼残渣

炽灼残渣控制项目是针对目前国内药用丁基橡胶市场的具体情况而设置的,也是在质量控制项目上体现中国特色的一个方面,其目的是为了严格控制卤化丁基橡胶塞配方中无机填料与助剂的加入量,以尽量减少这类薄膜必须保证环保无害胶塞中的成分对药品的污染,确保药品的临床使用安全。

现行的两个卤化丁基橡胶塞试行标准中规定,炽灼残渣不得超过45%。从丁基胶塞的制备来说,完全能满足此标准。但尽管此标准确实能保证生胶的含量,仍然无法控制配方中部分掺用天然或其它胶来冒充卤化丁基橡胶的做法。在试行标准的实施过程中发现,由于较好地控制了炽灼残渣的含量,虽然丁基橡胶的含量相对提高了,但胶塞的硬度会随之下降,一方面,导致药厂在使用过程中胶塞的上机率下降,另一方面,药物在临床使用时若穿刺不当,极易将胶塞刺入瓶内。纵观胶塞的内在性能和使用要求,大家对试行标准中设置炽灼残渣的项目基本上是肯定的,认为也是十分必要的,但对控制指标不得过45%的合理性也提出了许多置疑,包括国际上一些主要的卤化丁基橡胶塞的生产厂家。这个指标已成为胶塞生产厂商和制药企业在执行两个试行标准中最为关注的问题。

另外,业界的有些专家对检验方法中存在的一些问题也提出了自己的看法,如:炽灼残渣检测中所加不同的硫酸量以及不同的炽灼温度,试验结果表明对炽烧残渣量均有一定的差异。

挥发性硫化物

“挥发性硫化物”项目旨在控制橡胶制品中硫化促进剂——噻唑类物质的用量。这些有机促进剂虽然能减少硫化剂的用量,缩短硫化时间和降低硫化温度,并利于提高制品的物理机械性能,但这些有机硫磺微分子或它们硫化后的分解物,会从橡胶内部逐步转移到制品表面,形同时它作为1种绿色新型环保木材成一种灰蒙蒙的表层(泛霜)?熏同时合成橡胶制品中的硫化促进剂,易被所接触的水或水溶液抽提出来,从而污染药品。这是橡胶塞与药品的许多相容性问题以及产生细胞毒性的主要原因。出于药品质量稳定性和临床用药安全考虑,对于用于直接接触注射制剂的卤化丁基橡胶塞,设立“挥发性硫化物”控制项目是必要的。目前试行标准中挥发性硫化物项目的控制指标与检测方法和欧洲药典相同。

澄清度与颜色

澄清度与颜色是注射剂的通用要求。当作为注射剂包装用的丁基胶塞与药物直接接触时,经高温灭菌工序,胶塞表面本身的微粒易脱落,污染药液,更为严重的是在产品灭菌过程中及在药液有效期存放过程中,胶塞内确有一些化学物质尤其是小分子物质会迁移到药液中,严重污染药品,影响澄明度,这种情况也会发生在胶塞的使用货架寿命内,从这点来讲,待灭菌胶塞?穴RfS?雪或已灭菌胶塞?穴RfU?雪由于药厂在使用前不再进行清洁硅化处理,故其库存期不宜过长。

丁基橡胶在灭菌过程中,不可避免地会有溶出物析出,其中也包括胶塞中所加入的一些着色剂。如果这些溶出物色泽过重,将会直接影响药品的质量。2000年版的中华人民共和国药典规定了对药液色泽的要求。

根据一些抗生素药品的实验,证实头孢唑啉钠与乳糖酸红霉素的溶液澄清度、头孢拉定的溶液色等质量状况与药用胶塞的关系密切,是易受胶塞影响的质量项目。有资料表明,若在卤化丁基橡胶塞中减少低聚物的含量或改用高分子增塑剂将有利于改善胶塞与药液的相溶性,乙烷异构体等非极性挥发物、抗氧剂、C3/C18等则较易被抗生素吸收,造成药液浑浊。

pH变化值

注射剂要求pH值与人体血液相等或相近,血液pH值为7.4,注射剂一般控制在4~9的范围内。另外一些药液的稳定性也与pH值密切相关,各种注射剂都有自己合适的pH值范围,而胶塞的pH变化值会对药液稳定性产生极大影响。经过对国内外4家公司生产的不同配方的胶塞进行pH变化值测定,发现变化值由0.1~1.0不等,显然,pH变化值较大的胶塞对药液质量的负面影响不可忽视。有学者曾对头孢拉啶进行了加速试验,在1个月和3个月时测得药液的pH值由8.33升至8.59,而头孢拉定的含量却由100.9%降至96.7%。目前两个试行标准对pH变化值的控制与ISO标准一致,都为1.0。

紫外吸收度

紫外吸收度项目旨在控制胶塞配方中所含有的水溶性溶出物。由于各胶塞生产厂家的配方各不相同,其中所含的水溶性物质也不相同,当胶塞与药液长时间接触时,这些水溶性物质对药液存在着不同程度的污染。有学者曾用丁基胶塞包装不同的药液进行3个月的稳定性试验,结果发现,0.9%氯化钠注射液紫外吸收度没有明显的改变,而5%氯化钠葡萄糖注射液在284nm波长处的紫外吸收度从0个月时的0.003增大到3个月时的0.08,几乎增加了25倍。同时,在另一个测定改性聚异戊两烯胶塞在覆膜前后的紫外吸收度变化的实验中发现,在220~360nm波长处其紫外吸收度从覆膜前的2.4降至覆膜后的0.031,覆膜使胶塞中的水溶性溶出物减少了75倍之多,可见药用胶塞中所析出的水溶性物质对药液的影响不可忽视。欧洲药典规定Ⅰ类胶塞的紫外吸收度不超过0.2,而我国两个试行标准中规定卤化丁基输液瓶用胶塞紫外吸收度不超过0.1,抗生素瓶用胶塞紫外吸收度不超过0.2,相对于欧洲药典,我国的输液瓶用胶塞在此指标上控制得要严格。

不挥发物

不挥发物主要控制药用胶塞在经湿热灭菌工艺后从胶塞中析出的不溶性物质,即干燥残留物。郝威特公司的一组对照试验中显示,测得传统天然橡胶2、在操作使用时,特别是卸荷时不可猛松手,以避免产生剧烈震动而影响实验机的精度塞的不挥发物每百平方厘米值为3mg,但在溴化丁基橡胶塞测得值为1mg,从理论推知,氯化丁基橡胶塞将介于两者之间,显然,卤化丁基橡胶塞由于主体材料分子上具有的活性卤原子(溴比氯更活泼),比天然橡胶更易硫化。故硫化剂与其它助剂及填料的加入量越少,胶塞中的成分相对药液的污染亦小,但这种污染依然客观存在。现行的两个卤化丁基橡胶塞的标准中,我国规定每百平方厘米胶塞表面积控对长时间利用很重要制的不挥发物为8.0mg,与欧洲药典指标基本一致。

易氧化物

易氧化物即还原性物质,旨在控制橡胶配方中的硫化促进剂、防老剂等的种类与用量以及胶塞的水提取物中可能存在的影响药液药效与安全的杂质。目前硫化工艺中所使用的一些促进剂如胍类(D)、噻唑类(M、DM)、醛胺类、硫尿类等和大多数酚类防老剂均为还原性物质,易被氧化。当与pH值较高的药液接触时,橡胶中的这些易氧化物会逐渐析出,药液就容易产生变色现象,若遇光照、高温、高湿等环境,则变色现象会加快,因而控制药用橡胶塞中易氧化物的量,对确保药品在有效期内的质量,防(例如:塑料薄膜、纤维丝等试样的夹具夹持面止胶塞析出的还原性物质与药物发生化学反应,影响药品的疗效与安全有积极意义。

重金属

重金属主要是控制胶塞助剂与填充剂引入的污染,也是用来检查胶塞生产过程中是否有重金属污染的方法。药用胶塞制备中加入的硫化剂与填充剂中均会引入一定量的重金属离子,配方组份中的这类物质不可避免地含有微量金属离子,因而要求这类物质化学纯度尽可能高,重金属离子含量越低越好。实验证明,许多药物可被微量重金属离子催化加速氧化,如0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大10000倍,因此注射剂中常加入络合剂以屏蔽重金属离子对药物的作用。常见的络合剂为EDTA钠盐。

我国目前两个试行标准中重金属的控制限度为1ppm,严于欧洲药典标准。

铵离子

不论是用于注射剂配制用的注射用水,还是注射剂产品的质量常规控制项目中,均有对铵离子的检测。在卤化丁基橡胶塞配方中,有些采用有机聚胺类,如:六亚甲基两胺基甲酸盐,作为硫化剂,也有用特种有机过氧化物和马来酰亚胺并用作为交联剂,来硫化丁基橡胶和超高分子量聚乙烯的共混物;有以N-环已基-2-苯并噻唑次磺酰胺(CZ)或两乙基两硫代氨基甲酸锌(ZDC)作为硫化促进剂;有采用有机胺类作为活性剂。这类物质在产品的灭菌工艺或贮存过程中,会有部分铵离子析出或渗入药液污染药品。另有报道,噻唑类促进剂M、DM,秋兰姆类TMTD促进剂,这些配合剂有可能使皮肤过敏,造成器官畸形或致癌。硫化时生成的亚硝胺是一种致癌危险物,故有必要以铵离子为指示控制这类铵盐的析出。

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